本文系基于公開資料撰寫，僅作為信息交流之用，不構(gòu)成任何投資建議。

在《肺癌黃金靶點(diǎn)EGFR的第四次戰(zhàn)爭(zhēng)》一文中，我們?cè)鴮?duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中突變概率最高的EGFR靶點(diǎn)（35%）競(jìng)爭(zhēng)格局進(jìn)行了復(fù)盤。除EGFR靶點(diǎn)外，NSCLC實(shí)則還存在KRAS、c-MET、HER2、ALK等諸多基因突變類型。

這些靶點(diǎn)中，ALK突變概率僅約5%，卻有著極強(qiáng)的醫(yī)學(xué)意義。ALK突變常發(fā)生在年輕、不吸煙人群，且靶向藥物療效顯著副作用小，如果治療及時(shí)會(huì)有不錯(cuò)的預(yù)后，因此它也被業(yè)界稱為“鉆石突變”�？杉词笰LK靶向藥物效果很好，但它卻依然需要面臨耐藥性這一老大難問題，如何解決ALK靶點(diǎn)的耐藥性，這已然成為業(yè)界關(guān)注的焦點(diǎn)。

與EGFR靶點(diǎn)類似，ALK抑制劑也已經(jīng)迭代至第三代產(chǎn)品，且正朝著第四代產(chǎn)品研發(fā)�，F(xiàn)階段，國(guó)內(nèi)已經(jīng)有兩款國(guó)產(chǎn)ALK創(chuàng)新藥上市，分別是貝達(dá)藥業(yè)的恩沙替尼和齊魯制藥的啟欣可。同時(shí)，中國(guó)生物制藥和首藥控股的藥物也正處于上市前夕。

盡管國(guó)內(nèi)藥企熱情很高，希望在“鉆石突變”ALK靶點(diǎn)復(fù)刻貝達(dá)藥業(yè)的成功，但無法繞開的客觀因素影響，這一靶點(diǎn)最終很可能難以出現(xiàn)如�？颂婺嵋粯拥�“藥王”。

01一場(chǎng)人類“填坑”行動(dòng) 

既然解決耐藥性是ALK藥物迭代的核心邏輯，那么投資者首先就應(yīng)該搞清楚這一靶點(diǎn)耐藥突變的原理和方式。

根據(jù)突變路徑的差異，ALK靶點(diǎn)的耐藥性突變可以分為ALK依賴型和ALK非依賴型兩大類。ALK依賴型主要指的是該靶點(diǎn)激酶區(qū)二次突變，從而導(dǎo)致藥物失效；ALK非依賴型則主是旁路信號(hào)通路激活，通過如MET、EGFR、HER2等其他信號(hào)通路，繞過了ALK抑制劑的阻礙。

以突變概率切入分析，約70%的ALK靶點(diǎn)耐藥突變屬于ALK非依賴型，僅30%的耐藥突變屬于ALK依賴型。鑒于ALK耐藥突變存在諸多類型，因此患者在一線藥物出現(xiàn)耐藥后務(wù)必進(jìn)行基因檢測(cè)，找準(zhǔn)耐藥突變?cè)�因后的�?duì)癥下藥才能獲得好的效果。

圖：ALK抑制劑耐藥性機(jī)制，來源：西南證券

截止目前，全球共有三代8款A(yù)LK抑制劑產(chǎn)品上市。第一代產(chǎn)品為輝瑞的克唑替尼，于2011年獲批上市。然而，由于克唑替尼應(yīng)對(duì)ALK依賴型突變較差，很容易出現(xiàn)耐藥性，因此很快就出現(xiàn)了第二代產(chǎn)品。

色瑞替尼、阿萊替尼、恩沙替尼、布格替尼、啟欣可均屬于第二代產(chǎn)品，它們的核心目標(biāo)就是填補(bǔ)克唑替尼耐藥后的空白市場(chǎng)。不過，第二代產(chǎn)品均為無環(huán)類、長(zhǎng)鏈狀化合物，更易受到溶劑前區(qū)域突變的影響，雖然解決了部分耐藥性問題，但仍有大量需要沒有滿足。

基于此，小分子大環(huán)酰胺結(jié)構(gòu)的第三代ALK抑制劑洛拉替尼得以上市，進(jìn)一步填補(bǔ)了耐藥性空白。另一方面，能夠應(yīng)對(duì)多種ALK非依賴型突變的恩曲替尼也屬于第三代ALK抑制劑。

圖：ALK藥物一覽，來源：錦緞研究院

進(jìn)一步聚焦各產(chǎn)品應(yīng)對(duì)ALK依賴型突變的能力，可以發(fā)現(xiàn)第一代產(chǎn)品克唑替尼應(yīng)對(duì)突變能力最弱，第二代產(chǎn)品填補(bǔ)了部分突變，第三代產(chǎn)品勞拉替尼較好的完成了應(yīng)對(duì)各突變的任務(wù)。然而，在面對(duì)多種ALK復(fù)合突變的情況下，勞拉替尼并沒有太多辦法，而這也是第四代產(chǎn)品所研發(fā)的方向。

圖：各產(chǎn)品應(yīng)對(duì)ALK依賴型突變的能力，來源：西南證券

ALK抑制劑的不斷迭代就好像是一場(chǎng)人類“填坑”行動(dòng)，每當(dāng)人類填補(bǔ)了一項(xiàng)空白時(shí)，卻又發(fā)現(xiàn)了更多的空白。在ALK靶點(diǎn)上，人類切實(shí)感受到了“越研究、越匱乏”的蒼白。

 02輝瑞搬起石頭砸了自己的腳

盡管ALK抑制劑已經(jīng)出到了第三代產(chǎn)品，但市場(chǎng)卻并不是完全替代關(guān)系，這一點(diǎn)與EGFR抑制劑競(jìng)爭(zhēng)格局截然不同。

克唑替尼是第一代產(chǎn)品，它享受到了先發(fā)紅利，但這卻并未幫助它成為爆款。尤其是2015年第二代產(chǎn)品阿萊替尼獲批上市后，很快就替代克唑替尼成為市場(chǎng)龍頭。2022年中，阿萊替尼以約17.27億美元，成為全球最賺錢的ALK抑制劑產(chǎn)品，而在第三代ALK產(chǎn)品洛拉替尼上市后，阿萊替尼頂住了新一代產(chǎn)品的沖擊，依然穩(wěn)穩(wěn)的保持營(yíng)收增長(zhǎng)。

圖：三代主流ALK產(chǎn)品營(yíng)收情況，來源：錦緞研究院

之所以阿萊替尼能夠有如此驚人的表現(xiàn)，核心原因在于它已經(jīng)具備全面替代克唑替尼成為首選一線療法的能力。

早在2017年的ASCO大會(huì)上，羅氏就公布了阿來替尼與克唑替尼的“頭對(duì)頭”試驗(yàn)結(jié)果，阿來替尼給出34.8個(gè)月的中位無進(jìn)展生存期（PFS）時(shí)間的優(yōu)秀數(shù)據(jù)，這一結(jié)果幾乎是克唑替尼組的3倍，而且著延緩腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生概率。

然而，優(yōu)秀的數(shù)據(jù)卻并未直接撼動(dòng)克唑替尼患者首選療法的定位，畢竟克唑替尼耐藥性后，患者還可以再選擇阿萊替尼進(jìn)行治療。由于頻發(fā)的耐藥性問題，因此業(yè)界在ALK靶點(diǎn)更愿意選擇慣序治療方案，也就是在一線療法耐藥后，再使用二線療法進(jìn)行治療。這也是為何克唑替尼依然保持營(yíng)收規(guī)模領(lǐng)先的原因。

但這一切皆因洛拉替尼的出現(xiàn)而發(fā)生改變。與阿萊替尼相比，洛拉替尼能夠應(yīng)對(duì)更加廣泛的靶點(diǎn)突變，似乎它的出現(xiàn)就是為了顛覆阿萊替尼的存在�？深H為諷刺的是，第三代療法的出現(xiàn)，不僅沒有沖擊到阿萊替尼，反而成為了阿萊替尼的助推劑，使得后者有了后線慣序療法。

輝瑞原本希望基于克唑替尼的穩(wěn)固地位，借助洛拉替尼的強(qiáng)勢(shì)療效，而去吃掉羅氏阿萊替尼的份額。但卻沒有想到，洛拉替尼不僅沒有遏制住阿萊替尼的發(fā)展，反倒間接導(dǎo)致了克唑替尼的日漸衰落。

洛拉替尼雖然療效上強(qiáng)于阿萊替尼，不過也遇到了“慣序治療”的課題。再加上洛拉替尼副作用更強(qiáng)，因此它在短時(shí)間內(nèi)并不存在替換阿萊替尼的可能。

03無法規(guī)避的內(nèi)卷 

基于“慣序療法”這一特殊原則，第二代ALK抑制劑阿萊替尼成為最大的爆款，因此它也成為國(guó)產(chǎn)藥企實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)替代的首要目標(biāo)。貝達(dá)藥業(yè)、齊魯制藥、中國(guó)生物制藥、首藥控股全部將注意力放到了第二代ALK抑制劑之上，目的就是希望能夠復(fù)刻當(dāng)初貝達(dá)藥業(yè)�？颂婺岬妮x煌。

以國(guó)內(nèi)獲批時(shí)間看，貝達(dá)藥業(yè)的恩沙替尼于2020年獲批，是首款進(jìn)入商業(yè)化的國(guó)產(chǎn)ALK抑制劑；齊魯制藥的啟欣可在今年6月才剛剛獲批；中國(guó)生物制藥和首藥控股則仍處于上市申報(bào)階段，仍存在一定的不確定性。目前，恩沙替尼已經(jīng)獲得了肺癌一線療法這一新適應(yīng)癥，似乎它正在將率先國(guó)內(nèi)獲批的優(yōu)勢(shì)快速放大。

然而，恩沙替尼卻很可能難以復(fù)制當(dāng)初�？颂婺岬某晒�。首先，EGFR抑制劑是一個(gè)規(guī)模更大的市場(chǎng)，幾乎是ALK抑制劑市場(chǎng)的數(shù)倍；其次，�？颂婺釗碛虚L(zhǎng)達(dá)十年的國(guó)產(chǎn)藥物“獨(dú)占期”，直至2020年才有第二款藥物獲批上市；最后，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)依然需要考量性價(jià)比，并不是僅替代第二代阿萊替尼就可以了，還要與第一代藥物克唑替尼競(jìng)爭(zhēng)。這三點(diǎn)原因，注定導(dǎo)致恩沙替尼無法輕易復(fù)制�？颂婺岬某晒χ�路。

圖：�？颂婺釥I(yíng)收趨勢(shì)，來源：錦緞研究院

未來三年，國(guó)內(nèi)二代ALK抑制劑競(jìng)爭(zhēng)恐將加劇，暫且不論已經(jīng)進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的進(jìn)口藥物，僅國(guó)產(chǎn)ALK創(chuàng)新藥就將出現(xiàn)貝達(dá)藥業(yè)、齊魯藥業(yè)、中國(guó)生物制藥、首藥控股這四名玩家。除非有玩家能夠在療效上明顯超過阿萊替尼，否則依然還是做的“國(guó)產(chǎn)替代”的生意。

除布局第二代ALK抑制劑外，國(guó)內(nèi)藥企也開始對(duì)于第三代ALK抑制劑的研發(fā)。首藥控股的SY-3505是國(guó)內(nèi)首個(gè)進(jìn)入臨床、也是研發(fā)進(jìn)度最快的國(guó)產(chǎn)三代ALK抑制劑。2023年3月SY-3505正式獲得CDE附條件批準(zhǔn)上市的批復(fù)，目前已經(jīng)展開注冊(cè)性Ⅱ期臨床試驗(yàn)。從今年ASCO上披露的試驗(yàn)數(shù)據(jù)看，SY-3505較好的完成了后線療法的角色，對(duì)于多名使用過第二代ALK抑制劑的試驗(yàn)患者，取得了較為理想的數(shù)據(jù)。

鑒于目前布局第三代ALK抑制劑的國(guó)內(nèi)玩家并不多，盡管國(guó)際上第三代ALK抑制劑市場(chǎng)份額有限，但如果進(jìn)展順利那么SY-3505有望率先實(shí)現(xiàn)第三代ALK抑制劑的國(guó)產(chǎn)替代，或許它的市場(chǎng)前景將明顯優(yōu)于第二代產(chǎn)品。

簡(jiǎn)而言之，ALK抑制劑的國(guó)產(chǎn)替代之路并非一片坦途。第二代ALK抑制劑固然市場(chǎng)較大，可參與競(jìng)爭(zhēng)者較多，貝達(dá)藥業(yè)的恩沙替尼暫時(shí)處于領(lǐng)先地位，但卻依然需要面對(duì)多家國(guó)產(chǎn)后者的競(jìng)爭(zhēng)，這種競(jìng)爭(zhēng)在三年內(nèi)恐將達(dá)到白熱化。與之相比，尚處于藍(lán)海的第三代或者第四代ALK抑制劑存在更多機(jī)會(huì)，但卻依然要看后續(xù)的臨床試驗(yàn)進(jìn)展。

       原文標(biāo)題 : “鉆石突變”ALK靶點(diǎn)為何難出藥王？