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20230-9-5，專注于開發(fā)癌癥免疫療法的Elicio Therapeutics宣布，其主要在研管線ELI-002的Ⅰ期研究(AMPLIFY-201) 的更多數據將于2023-9-27~2023-9-30在波士頓舉行的AACR胰腺癌特別會議上以海報形式展示，這些數據將是Elicio在2023-6舉辦的ASCO年會上提出的中期數據的補充。

針對ELI-002的 AMPLIFY 臨床計劃，目前包括ELI-002 2P（2肽）和 ELI-002 7P（7肽）制劑：2P 制劑旨在將ELI-002 作為一種單一療法用于靶向治療兩種 KRAS 突變的患者，即 G12R 和 G12D，兩者為胰腺癌、結直腸癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、膽管癌和膽囊癌中最常見的變異；7P 制劑旨在擴大治療潛力，包括七種最常見的 KRAS 突變：G12D、G12V、G12R、G12C、G12S、G12A 和 G13D。

首項人體Ⅰ期AMPLIFY-201臨床評估了該療法（ELI-002 2P）在標準局部治療后微小殘留病灶（MRD）患者的安全性、免疫原性和抗腫瘤活性，入組的患者是ctDNA升高和/或腫瘤標志物（CA19-1/CEA）升高、且KRAS/NRAS突變的患者。2023-6，ASCO年會數據顯示，ELI-002 具有良好的耐受性，沒有劑量限制性毒性或細胞因子釋放綜合征；很大一部分患者的腫瘤生物標志物減少 (77%)，其中 32% 的患者實現完全清除；在 87% 的患者中誘導了強大的 mKRAS 特異性 T 細胞反應。

關于抗癌肽疫苗ELI-002

1. 有望攻克KRAS—ELI-002

KRAS是癌癥中最常見的突變基因，也被醫(yī)學界認為是“不可成藥的靶點”。據統(tǒng)計，在胰腺癌、結腸癌、子宮內膜癌和肺腺癌患者中KRAS基因突變的概率分別為61%、43%、21%和26%，且如果癌癥患者腫瘤當中有KRAS的激活突變，那么常規(guī)針對EGFR的靶向治療藥，例如：西妥昔、易瑞沙等的治療效果一般較差，有KRAS激活突變的腫瘤病人預后一般也不好，生存期通常明顯短于無KRAS激活突變的病人。

至今無法攻克KRAS原因在于，KRAS蛋白是一種無特征、近乎球形的結構，無明顯結合位點，很難合成一種能夠特異性靶向結合并抑制其活性的化合物。

圖1. KRAS靶點機制

對于KRAS這個不可成藥的靶點，ELI-002另辟蹊徑，采用癌癥免疫療法（Cancer Immunotherapy或Immuno-oncology），通過向淋巴系統(tǒng)內有效遞送抗原肽來激活自體免疫系統(tǒng)殺滅腫瘤細胞，有望成為首個清除KRAS變異實體瘤的抗癌肽疫苗。

具體來看，基于Elicio的AMP平臺開發(fā)的ELI-002治療性腫瘤疫苗包含2種成分：一種是由AMP平臺修飾的KRAS突變肽抗原，其中ELI-002 2P采用2肽制劑，針對2個變異位點，ELI-002 7P采用7肽制劑，針對7個變異位點；另一種成分是由Elicio開發(fā)的ELI-004，是基于AMP平臺修飾的免疫刺激性寡核苷酸佐劑。

圖2. ELI-002組成成分

其中，KRAS突變肽抗原，起到了激活特異性免疫的作用：將抗原與脂類（PEG）形成的復合物與白蛋白連接，通過注射的方式進入淋巴循環(huán)。當循環(huán)至淋巴結時，白蛋白-抗原復合物會在樹突細胞等抗原呈遞細胞的處理下，將抗原呈遞給CD4+T細胞和CD8+T細胞，從而導致T細胞的二次激活，使T細胞完全激活，激活的T細胞根據抗原對特定細胞進行殺傷作用，達到抗腫瘤作用。

圖3. ELI-002作用機制

另外一個成分是ELI-004，起到了增強免疫反應的作用：ELI-004由AMP復合物和CpG DNA構成，前者用于淋巴結靶向作用，后者CpG是一種常見的免疫增強劑用于增強免疫反應，作為抗原可刺激CD4T及CD8T細胞啟動增殖分化程序產生免疫反應，強烈刺激促炎細胞因子產生。臨床前研究結果證明了ELI-004的免疫增強能力，并與其他免疫增強劑相比免疫增強強度大。

從臨床前結果來看，ELI-002顯示出了強大有效的治療能力，經AMP平臺修飾后ELI-002相比直接注射未經修飾的抗原肽和CpG DNA對比，KRAS G12D提高400倍以上的免疫強度，KRAS G12R提高60倍以上的免疫強度。

圖4. ELI-002臨床前數據

2. Elicio的看家技術—AMP修飾平臺

ELI-002免疫療法之所以能顯示出如此強大的殺滅癌細胞效果，離不開淋巴結靶向兩親體Amphiphile（AMP）技術平臺的功勞。

AMP本質上是一個生物偶聯技術平臺，由三個部分組成：通過Polymeric Linker（聚合接頭）將Albumin-binding Lipid（白蛋白結合脂質）與Payload（荷載）結合起來成為一個大分子復合物，使之能夠穩(wěn)定高效地將抗原肽靶向遞送入淋巴系統(tǒng)內發(fā)揮作用。其中，AMP所修飾的荷載可以是小分子、肽鏈、核酸、蛋白等。該平臺是Elicio Therapeutics的核心技術平臺，目前Elicio擁有AMP平臺所有專利權利。

圖5. AMP修飾平臺架構

Elicio的創(chuàng)始人Darrell Irvine 教授是 MIT 科赫研究所副主任、生物工程與材料科學與工程教授以及霍華德休斯醫(yī)學研究所研究員，專注于創(chuàng)新型免疫療法的研發(fā)。早在創(chuàng)辦Elicio前，Darrell Irvine專注于現階段CAR-T 細胞療法在實體瘤中出現的抗原異質性和腫瘤靶抗原丟失這兩個關鍵問題開展了一系列研究試驗，奠定了AMP平臺的技術基礎。

針對上述2個關鍵問題，Darrell Irvine 團隊開展了系列研究試驗。2019年，Darrell Irvine 作為通訊作者在SCIENCE發(fā)表題為“Enhanced CAR–T cell activity against solid tumors by vaccine boosting through the chimeric receptor”的文章。文章中，研究團隊設計出了一種兩親性 CAR-T 配體（amph-ligands）疫苗，此類配體會促進 CAR-T 活化、大規(guī)模擴增，并增加抗腫瘤殺傷作用。在小鼠試驗中，接受疫苗+CAR-T 細胞聯合治療能夠放大治療效果，其中 60% 小鼠體內的實體瘤可以完全清除。

該研究試驗確定了AMP技術平臺的底層技術，一項研究成果是淋巴系統(tǒng)的靶向遞送技術；另外一項是通過輸入抗原肽解決腫瘤細胞做出停止表達靶抗原所帶來的逃脫效應，同時驅動抗原擴散（AS）反應，有助于工程化 CAR-T 細胞攻擊腫瘤。

圖6. 血清白蛋白能有效實現淋巴系統(tǒng)有效遞送

總的來說，Elicio基于系列研究試驗結果搭建了專有的AMP免疫治療平臺，使其具有復制、可替換、多功能、可作用于多種疾病、作用時間長、作用強度高等優(yōu)勢。具體而言，通過AMP平臺修飾過的共價接合的大分子復合物有三個特點：

①更準：白蛋白經過與脂類修飾后提高了對淋巴結的靶向性；

②更穩(wěn)定：將目的抗原與白蛋白接合可以提高抗原穩(wěn)定性促進抗原靶向釋放；

③更靈活：抗原選擇具有靈活性，可以先通過化學/結構的模擬選取有最優(yōu)功能的抗原，由于白蛋白負載的抗原可以是小分子、肽鏈、核酸、蛋白等多種抗原，這樣可以擴大抗原的選擇范圍。

多肽在癌癥領域發(fā)展進展

惡性腫瘤嚴重威脅人類健康，其發(fā)病率和死亡率在近幾年呈持續(xù)上升的趨勢，全球癌癥防控形勢依然嚴峻。盡管近年來免疫治療取得了突破性進展，手術、放療和化療仍然是臨床上普遍采用的腫瘤治療方法，尋找安全、合理、有效的腫瘤治療方法是目前腫瘤治療領域亟待解決的問題。

多肽藥物具有免疫原性低、組織滲透性好、易于合成和改造、安全性好、不易在組織中蓄積等優(yōu)點，在抗腫瘤、抗菌、慢性代謝性疾病、心血管疾病、免疫疾病等方面都表現出顯著的療效，且多肽藥物的抗腫瘤機制具有多樣性，可通過促進腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤新生血管形成、激活機體抗腫瘤免疫反應等機制抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，應用前景廣闊。

1. 抗癌多肽藥物分類

抗癌肽(Anticancer peptides，ACPs)來源十分多樣，廣泛存在于多種生物體內，包括哺乳動物、兩棲類動物、昆蟲、植物和微生物等�？拱┒嚯乃幬镌谥委熌[瘤方面具有眾多優(yōu)勢，如分子量低、結構簡單、高抗癌活性、高選擇性、較少的副作用、多種給藥方式、不易引起多重耐藥性等。

從作用機制的角度，抗癌多肽藥物可分為以下四類：

第一類抗癌多肽藥物是多肽通過誘導激素去勢來減緩腫瘤細胞的生長和疾病的發(fā)展，控制病情發(fā)展，包括促黃體生成激素（LHRH）和生長抑素（SST）類。如戈舍瑞林（Goserelin），是人工合成促性腺激素釋放激素（GnRH）激動劑的代表藥物，是一種促黃體激素釋放激素（LHRH）的十肽類似物，長期以來，以促性腺激素釋放激素（GnRH）激動劑為代表的性激素剝奪/抑制治療是前列腺癌、乳腺癌患者治療的基石方案，藥物去勢是使用激素治療的藥物長期并持續(xù)性的抑制性激素活性，從而控制病情的發(fā)展。

1971年醫(yī)學界就已經發(fā)現并闡明LHRH的結構，之后人們開始合成活性更高的LHRH類似物，并在短期內取得突破性進展。隨后，戈舍瑞林、布舍瑞林等如雨后春筍般出現，帶動了此類藥物的繁榮。此后，激素類藥物不斷更新換代，各家廠商在紛紛做“me better”，在劑型上下功夫，如緩釋微球，1986年法國Ipsen公司開發(fā)曲普瑞林緩釋微球，2023-6-30綠葉制藥戈舍瑞林微球獲批，都是在原有劑型上做升級，提高藥物療效和患者的依從性。

從上市藥品的角度看，目前（GnRH）激動劑抗癌多肽藥物的上市時間最長、上市數量最多，與其所主要針對的前列腺癌、乳腺癌等適應癥有關。全球范圍內，前列腺癌是男性第二常見的惡性腫瘤，僅次于肺癌。乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率分別位列我國女性惡性腫瘤的第一位和第四位。由于激素治療作為前列腺癌、乳腺癌治療的首選方案，帶動了瑞林類（GnRHa）多肽藥物銷售額的提升。單看AstraZeneca的Zoladex（戈舍瑞林），已獨霸市場二十余年，雖2001年-2021年的全球銷售額整體上略有起伏，但從歷年銷售額來看總體上屬于“常青藥”，且5年仍保持持續(xù)增長，2022年、2021年分別為$ 927 Mn、$ 948 Mn美元。

生長抑素（SST）類激素，包括蘭瑞肽、奧曲肽，主要適應癥為神經內分泌腫瘤、胃腸胰腺神經內分泌腫瘤，其作用原理類似于內源性生長抑素的作用，抑制垂體前葉激素的釋放，包括促甲狀腺激素和生長激素，以及胃腸內分泌系統(tǒng)的激素，如胰島素和胰高血糖素。藥物銷售方面，蘭瑞肽近三年保持穩(wěn)定增長，2022年銷售額為$1218Mn；奧曲肽近三年銷售額略有下降，2022年銷售額為$1238Mn。

圖7. 激素類抗癌多肽藥物銷售額情況

由此來看，激素類多肽藥物是乳腺癌、前列腺癌、神經內分泌腫瘤等受性激素影響腫瘤的常見治療藥物，產品的臨床優(yōu)勢是藥物理化性質和制劑技術的有機結合，通過升級制劑類型以升級原有療效。盡管激素類多肽藥物在臨床憑借著良好的療效和較長的應用歷史在臨床使用上占據了重要的位置，但在耐藥性、靶向性方面有著十分大的缺陷，激素類抗癌藥物的使用最終會導致一定的抵抗性。例如，幾乎所有晚期前列腺癌患者在接受去勢治療后，都會最終進展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），而轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）是造成患者死亡的主要原因，去勢治療產生抵抗的轉移性前列腺癌的預后很差，5年生存率約為30%。因此，發(fā)展靶向性更強、能直接殺滅癌細胞的多肽抗癌藥物是必然方向。

第二類抗癌多肽藥物是多肽發(fā)揮靶向定位癌細胞的作用，代表藥物是PDC偶聯藥物。PDC藥物通過一個連接子將特定的多肽序列與細胞毒素共價結合。歸巢肽作為PDC藥物的“精準制導系統(tǒng)”，具有高度特異性，與癌細胞表面過表達受體結合力高。根據PDC核素荷載的不同，PDC偶聯藥物具有治療和診斷2大作用。PDC藥物最大的特點就是能夠“快準狠”地殺滅癌細胞。

表2. 部分PDC藥物管線情況

圖8. PDC藥物結構

PDC藥物成為腫瘤精準治療領域的一個重要方向。2022-3-23，Novastis靶向放射性配體療法Pluvicto獲批，用于治療前列腺特異性膜抗原（PSMA）陽性轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者，這也是FDA批準治療這類患者的首款靶向放射配體療法。Pluvicto一經推出即成為供不應求的重磅藥品，2022年銷售額為$271Mn，2023年預計銷售額突破$900Mn，同比增長332%。

PDC作為一種新穎的治療方式，可以克服現階段ADC的某些局限性，在細胞穿透性、代謝速度、大規(guī)模合成速度/成本、免疫原性等方面顯示較大優(yōu)勢。

第三類抗癌多肽藥物是多肽發(fā)揮免疫激活和免疫靶向作用。如ELI-002這類個性化癌癥疫苗，可用于直接注射，通過刺激自體T細胞同時結合CAR-T療法特異性殺傷腫瘤細胞，達到治療腫瘤的效果或預防術后復發(fā)。如米伐木肽，是一類人工合成的胞壁酰三肽磷脂酰乙醇胺(L-MTP-PE)，為分支桿菌胞壁成分，對人體具天然免疫原性。Mepact®被機體巨噬細胞攝取后釋出米伐木肽，后者通過激活巨噬細胞來殺滅腫瘤細胞。臨床研究顯示米伐木肽與順鉑等化療藥物聯合使用可使骨肉瘤患者死亡率降低30%，78%的患者經治療后存活6年以上。

腫瘤免疫治療顯示出巨大的抗癌潛力，免疫系統(tǒng)被激活以靶向惡性腫瘤，而長肽（SLP）疫苗是基于新抗原腫瘤治療的主要方式，基于合成肽的新抗原疫苗已在多個臨床試驗中得到應用，一些臨床試驗已經顯現出多肽腫瘤新抗原疫苗的抗腫瘤效力。

除了ELI-002，國內的紐安津生物自主研發(fā)的注射用iNeo-Vac-P01也已獲得臨床試驗默示許可進入了Ⅰ期臨床，用于治療實體瘤根治術后具高復發(fā)風險患者。2022-9-29，紐安津生物在《Frontiers in Immunology》雜志發(fā)表了題為“Combination Treatment of Radiofrequency Ablation and Peptide Neoantigen Vaccination: Promising Modality for Future Cancer Immunotherapy”的臨床研究。披露的結果顯示：如果晚期泛癌腫患者在接受iNeo-Vac-P01治療前6個月內進行了局部射頻消融治療（RFA），則能夠進一步改善腫瘤微環(huán)境并提升臨床療效。研究團隊還通過小鼠模型，驗證了RFA與iNeo-Vac-P01的抗腫瘤協(xié)同作用；同時發(fā)現RFA與iNeo-Vac-P01以及免疫檢查點抑制劑的聯合治療可進一步增強抗原特異性免疫應答，提升腫瘤抑制作用，為標準治療失敗的晚期實體瘤患者提供了可行、有效的免疫聯合治療新方案。

第四類抗癌多肽藥物是多肽發(fā)揮抑制細胞生長、增殖或通過各種機制直接靶向殺滅癌細胞的作用。上市藥品中，一種是類似于核苷類藥物發(fā)揮的RNA抑制作用，另一種是蛋白酶體抑制劑。如放線菌素D（商品名Cosmegen），能抑制RNA的合成，作用于mRNA干擾細胞的轉錄過程，與放射治療并用可提高腫瘤對放療的敏感性。

硼替佐米是第一代蛋白酶體抑制劑，卡非佐米是繼硼替佐米之后新一代的26S蛋白酶體的四肽環(huán)氧酮蛋白酶體抑制劑，該藥物可抑制26S蛋白酶體可阻止泛素化蛋白質的靶向蛋白水解，而這種正常通路的破壞可影響細胞內的多種信號通路，導致細胞死亡�？ǚ亲裘子糜谥委熎渌�抗癌藥治療后病情依然進展的多發(fā)性骨髓瘤患者，2012年上市以來銷售額逐年上升，2022年銷售額$1247Mn，是該年度銷售額最高的抗癌多肽藥物。

圖9. 蛋白酶體抑制劑多肽藥物銷售情況

2. 抗癌多肽藥物市場格局

根據以上四種分類機制，肽研社收集18款抗癌多肽藥物。從已上市抗癌肽數量角度看，多肽誘導激素發(fā)揮去勢治療的抗癌肽藥物占比最多，其中促黃體生成激素（GnRH）類有8款，生長抑素（SST）類有2款，合計10款，合計占比49%；通過抑制細胞生長、增殖的抗癌肽（包含蛋白酶體抑制劑、組蛋白去乙�；�酶抑制劑和RNA抑制劑）共有6款，合計占比34%；共有3款PDC抗癌藥物上市，分別是PEPAXTO、Pluvicto、Lutathera，占比5%；通過激活免疫系統(tǒng)達到抗癌效果的藥物只有1款Mifamurtide（米伐木肽），占比最小。

從數據來看，目前還未有一款抗癌肽疫苗上市，市場潛力仍待挖掘。

圖10. 上市抗癌多肽藥物數量及適應癥分布情況

從適應癥來看，由于促黃體生成激素（GnRH）類、生長抑素（SST）類的抗癌肽藥物數量占比大，所以前列腺癌、乳腺癌適應癥占比最大，達50%；多發(fā)性骨髓瘤和神經內分泌腫瘤是第二大適應癥，各有3款藥物，占比都為17%；骨肉瘤、實體瘤、皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）各有1款藥物。由此可以看出，現階段針對實體瘤清除的抗癌肽較少，只有放線菌素D一款。

未來如果ELI-002能成功上市，將會是對抗癌肽免疫治療藥物市場的有力補充。

表1. 上市抗癌多肽藥物概況

 小結

多肽藥物與小分子化學藥物相比具有選擇性和特異性好、毒副作用低的優(yōu)點，與單抗藥物相比具有成本低、組織滲透性好、易于改造等優(yōu)點，因此在腫瘤治療藥物的研究中受到廣泛關注。近年來取得重要進展的腫瘤免疫療法，也離不開多肽在其中發(fā)揮作用，不但可以作為腫瘤抗原激活抗腫瘤免疫，而且也可以阻斷免疫檢查點分子。

目前上市的抗腫瘤多肽藥物主要以激素類似物為主，而作為靶點阻斷性藥物還比較少，主要原因是受限于多肽藥物的半衰期短，難以達到足夠高的有效濃度等問題。未來多肽藥物的發(fā)展將繼續(xù)在現有多肽先導物的基礎上，結合生物信息學和高通量組合化學等方法進行合理有效的設計和篩選，改善其在體內存留時間、靶向性、物理化學性質等方面存在的不足。

| 引用資料

[1] 肽研社：抗腫瘤肽（10）——已上市抗腫瘤肽縱覽

[2] 多肽定制：抗癌肽的作用機制研究進展

[3] 腫瘤學社：KARS靶向治療最新研究進展

[4] Elicio Therapeutics官網

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       原文標題 : 曙光初現—“不可成藥”靶點KRAS棋逢對手