2008年，著名醫(yī)學(xué)期刊《N Engl J Med（新英格蘭醫(yī)學(xué)）》刊登了一項(xiàng)研究結(jié)果，研究人員通過rAAV基因療法成功治療了數(shù)名先天性失明患者，其療效可達(dá)數(shù)年之久。

同年，董飚博士在美國費(fèi)城兒童醫(yī)院也親眼見證了這名盲人小孩經(jīng)rAAV基因治療后重拾光明，“這讓我非常觸動(dòng)�！倍�飚博士告訴動(dòng)脈網(wǎng)，“我非常希望這種新興的療法能夠造福更多的患者�！倍�其導(dǎo)師國際著名rAAV專家Weidong Xiao教授也對(duì)其寄予厚望，希望董飚博士能夠回國做出中國首個(gè)rAAV基因治療的上市藥物。

董飚博士畢業(yè)于香港中文大學(xué)生物學(xué)專業(yè)，后去了美國賓夕法尼亞大學(xué)費(fèi)城兒童醫(yī)院進(jìn)行博士后研究，研究期間的研究組組長Katherine High便是該臨床試驗(yàn)用rAAV基因藥物的設(shè)計(jì)者，領(lǐng)導(dǎo)了全球首個(gè)rAAV基因藥物的成功研制。

2014年，董飚博士回國加入了四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，屆時(shí)中國在rAAV基因藥物上還沒有成熟的產(chǎn)品，也沒有進(jìn)展較快的臨床管線，而川大的該實(shí)驗(yàn)室有望成為孵化rAAV基因藥物的開始。董飚博士在四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心都擔(dān)任研究員，已主持和參與了和rAAV及遺傳病相關(guān)的2項(xiàng)國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，3項(xiàng)國家自然科學(xué)基金，1項(xiàng)行業(yè)基金；回國之前，曾參與3項(xiàng)NIH資助的rAAV研究項(xiàng)目。

rAAV基因藥物并不便宜，國外一次rAAV基因治療先天性失明高達(dá)85萬美元，而用于治療脊索性肌營養(yǎng)不良（SMA）更是高達(dá)212萬美元／病人�！白鲋袊�市場(chǎng)，至善唯新第一步要考慮的就是怎么降低經(jīng)營藥物的成本，做患者負(fù)擔(dān)得起的基因藥物。”董飚博士說道。

至善唯新全稱四川至善唯新生物科技有限公司，是董飚博士回國后創(chuàng)建的一家專門從事rAAV基因藥物研究的生物科技公司，團(tuán)隊(duì)由多名有著豐富科技成果轉(zhuǎn)化及產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗(yàn)的專家和豐富行業(yè)經(jīng)驗(yàn)的高端管理人才組成。該公司以基因治療重組病毒載體研發(fā)及生產(chǎn)為核心，集基礎(chǔ)研究、藥物開發(fā)和臨床級(jí)重組病毒產(chǎn)業(yè)化制備三大方向于一體，致力于打造國內(nèi)rAAV基因治療行業(yè)的領(lǐng)軍企業(yè)。

團(tuán)隊(duì)聚集遺傳病、神經(jīng)退行性疾病知名專家

至善唯新專家團(tuán)隊(duì)包括全球著名神經(jīng)科學(xué)院士Ashley Bush、遺傳病臨床診斷著名專家Alexander Valencia以及病毒藥物產(chǎn)業(yè)化、神經(jīng)系統(tǒng)疾病開發(fā)、肝臟代謝和免疫學(xué)等多位專家組成，公司技術(shù)轉(zhuǎn)化團(tuán)隊(duì)成員具有多年生物醫(yī)藥領(lǐng)域經(jīng)驗(yàn)，參與過多個(gè)生物藥項(xiàng)目研發(fā)生產(chǎn)和申報(bào)工作。

公司聯(lián)合創(chuàng)始人雷鵬是國際知名的神經(jīng)退行性疾病專家，四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科／生物治療國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室教授、博士生導(dǎo)師，國家自然優(yōu)秀青年基金獲得者。雷鵬博士長期從事多種認(rèn)知障礙的分子病理機(jī)制與防治研究，相關(guān)策略已經(jīng)進(jìn)入臨床測(cè)試，并在《Nat． Med．》、《Mol． Psychiatry》等學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表論文44篇，研究成果被Nat． Med．、Nat． Rev． Neurol．等雜志報(bào)道點(diǎn)評(píng)。

公司另一位聯(lián)合創(chuàng)始人是GMP生產(chǎn)和管理專家，有著超過25年病毒性疫苗臨床前研究、臨床申報(bào)、生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)，建立了以動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)為核心生物制品生產(chǎn)的產(chǎn)業(yè)化技術(shù)平臺(tái)，完成了多個(gè)疫苗的臨床前研究，進(jìn)行病毒性疫苗的工藝研發(fā)，完成了實(shí)驗(yàn)室、中試及生產(chǎn)規(guī)模放大的研究，并取得10多個(gè)制品的新藥臨床批件。

以rAAV搭載高活性凝血因子根治血友病

“目前，人類的遺傳病有七千多種，其中血友病在整個(gè)遺傳病中是患病人數(shù)占比最多的之一，但研發(fā)血友病的創(chuàng)新藥存在很多技術(shù)上的難題�！倍�飚博士告訴動(dòng)脈網(wǎng)，“因?yàn)榇嬖谶@些技術(shù)壁壘，所以開發(fā)血友病治療藥物的企業(yè)就不是很多。而rAAV基因藥物是能夠根治遺傳病的創(chuàng)新藥物，所以至善唯新成立后做的第一款rAAV基因藥物便是針對(duì)的血友病。”

血友病是遺傳病中的一類大病，其病癥表現(xiàn)為患者在受傷流血后無法凝血形成血塊來止血，病因在于患者的活性凝血活酶生成障礙，導(dǎo)致凝血時(shí)間延長，終身具有輕微創(chuàng)傷后出血傾向，重癥患者沒有明顯外傷也可發(fā)生“自發(fā)性”出血。根據(jù)患者缺少的凝血因子分類，可將缺乏第8凝血因子的血友病分為A型（占比80－85％），缺乏第9凝血因子的血友病分為B型（占比15－20％）。

現(xiàn)今，治療血友病的方法更多是“替代治療”，即通過注射血漿或者凝血因子等，將患者血漿因子水平提高到止血水平，回輸回患者體內(nèi)的凝血因子可以是來自健康人群的正常凝血因子，也可以是患者經(jīng)過生物工程改造后正常的凝血因子。這也一定程度上導(dǎo)致了治療血友病的價(jià)格昂貴，可高達(dá)35萬美元／年／人。

至善唯新采取的策略是通過重組腺相關(guān)病毒（rAAV）搭載健康高效的凝血因子基因片段輸送回患者體內(nèi)，病毒不會(huì)整合到患者體內(nèi)正常的染色體上，而是以一種獨(dú)立游離的染色體形式長存于患者體內(nèi)，并利用正常細(xì)胞內(nèi)的氨基酸等原料物質(zhì)為患者源源不斷生產(chǎn)凝血因子，從而達(dá)到根治血友病的目的。

AAV是基因治療中常用到的一種病毒載體，因其具備低免疫原性、高靶向性且能長期穩(wěn)定地表達(dá)外源基因等優(yōu)勢(shì)，是目前最廣泛使用的基因治療工具之一。已發(fā)現(xiàn)的AAV有100多種血清型，而至善唯新選擇的是一種在人源細(xì)胞內(nèi)生產(chǎn)的高感染力的AAV8。

此外，至善唯新采用的凝血因子，其活力是也比普通凝血因子高出五倍以上。董飚博士表示，這得益于他在美國數(shù)年的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)積累，“在美國的7年時(shí)間里，我大部分時(shí)間都圍繞著凝血因子研究，對(duì)蛋白質(zhì)的各種特性非常熟悉，怎么改動(dòng)氨基酸可以提高凝血因子活力，這些對(duì)我而言都是比較容易的�！�

這種優(yōu)化包含了數(shù)個(gè)氨基酸位置的特定改變以及密碼子的優(yōu)化，這造就至善唯新的核心競(jìng)爭(zhēng)力和技術(shù)壁壘。KIP資本投資董事金智秀博士表示：“早在2017年，F(xiàn)DA即授予了Luxturna的正式批文。Spark Therapeutics的Luxturna是第一個(gè)基因藥物，但其定價(jià)為85．5萬美元，價(jià)格非常高昂，患者不容易接受。而董教授團(tuán)隊(duì)從事rAAV基因載體研究多年，在該領(lǐng)域規(guī)�；�生產(chǎn)方面取得了多項(xiàng)顯著成績(jī)——不僅實(shí)現(xiàn)了對(duì)rAAV載體的包裝系統(tǒng)創(chuàng)新性的改進(jìn)，所建立的VV－Ad／AAV工藝更是克服了規(guī)�；�生產(chǎn)的瓶頸，使生產(chǎn)的載體也更加安全有效——這一革命性的舉措使病人的治療費(fèi)用大大降低，治療的效果也將能得到顯著改善。我認(rèn)為至善唯新對(duì)于產(chǎn)品的定位把控非常精準(zhǔn)，我十分看好其上市后的表現(xiàn)。”

一邊提高了rAAV的感染能力，一邊提高了凝血因子的活力，至善唯新雙管齊下能夠?qū)崿F(xiàn)同劑量下更高效的rAAV基因治療，從而降低治療成本。董飚博士更直言，通過至善唯新這種rAAV基因藥物后續(xù)規(guī)�；�地生產(chǎn)，至少可以降低數(shù)倍以上的血友病治療成本。

目前，至善唯新針對(duì)A型血友病和B型血友病都有了相應(yīng)的rAAV基因藥物臨床管線布局，已經(jīng)完成臨床前的動(dòng)物模型驗(yàn)證。其中，針對(duì)B型血友病的臨床管線是公司眼下重點(diǎn)推進(jìn)的項(xiàng)目，計(jì)劃在明年完成IND；而針對(duì)A型血友病的管線公司預(yù)計(jì)在2022年上半年完成IND申報(bào)。

不過，除了在遺傳病血友病方向的管線布局，至善唯新利用自身在于rAAV基因治療領(lǐng)域儲(chǔ)備的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，還在抗衰老和神經(jīng)退行性疾病方向也有相應(yīng)的管線安排，包括針對(duì)帕金森癥、老年癡呆癥的rAAV基因藥物研究。AAV能夠天然穿透血腦屏障定向感染神經(jīng)元，有望為治愈神經(jīng)退行性疾病帶來新的治療思路。目前這些管線都還處于臨床前研究階段。

據(jù)悉，至善唯新已經(jīng)完成了數(shù)千萬元的天使輪融資，由四川人才基金和KIP資本領(lǐng)投，成都天府國際生物城投資開發(fā)有限公司跟投。目前，該公司也已啟動(dòng)了新一輪pre－A輪的融資計(jì)劃，募集資金主要用于推進(jìn)A型血友病的rAAV基因藥物的臨床試驗(yàn)，以及人才引進(jìn)上。

作者：王嬋