由上海東方醫(yī)院腫瘤醫(yī)學(xué)部主任、第二屆中國臨床腫瘤協(xié)會（CSCO）理事長李進(jìn)教授主持的一項(xiàng)不限癌種、多中心的治療實(shí)體瘤的細(xì)胞治療臨床研究項(xiàng)目于2020年8月7日在上海東方醫(yī)院正式啟動。

本項(xiàng)自主發(fā)起的臨床研究采用的抗腫瘤免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品ScTIL210，是由申辦方——北京卡替（Chineo）醫(yī)療技術(shù)有限公司在傳統(tǒng)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）療法基礎(chǔ)上開發(fā)的第四代TIL，無需借助手術(shù)組織獲取TIL細(xì)胞，而是從外周血采集單核細(xì)胞，分離腫瘤識別性T細(xì)胞——從而大大提升了治療實(shí)施的便捷性，并進(jìn)一步給予基因修飾，提升其克服腫瘤微環(huán)境和增加自我擴(kuò)增的能力，故稱為超級cTIL（ScTIL， Super circulating TIL）。該產(chǎn)品在前期的概念驗(yàn)證臨床研究中已取得了非常積極的療效和安全性，本次臨床試驗(yàn)將按照IND注冊的標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步探索其安全性和更佳的療效，并確定二期臨床的推薦劑量。

延伸閱讀

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TIL療法的前世今生

近10年來，腫瘤免疫治療異軍突起，發(fā)展迅猛。2014－2016年，免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD－1／PD－L1單抗被批準(zhǔn)用于治療惡性黑色素瘤、肺癌等實(shí)體瘤；2017年FDA批準(zhǔn)兩個(gè)CAR－T（嵌合抗原受體T細(xì)胞）療法用于治療血液腫瘤。腫瘤免疫治療技術(shù)的發(fā)展讓人們意識到腫瘤免疫治療有望成為治愈腫瘤的“新武器”。特別是CAR－T療法在血液腫瘤治療中取得了令人鼓舞的療效，第一個(gè)接受CAR－T療法的白血病患者Emily Whitehead已實(shí)現(xiàn)無瘤生存8年。但是CAR－T療法在惡性實(shí)體瘤治療中療效欠佳，仍困難重重。在2020年7月18日第二屆中國細(xì)胞生物資源與創(chuàng)新醫(yī)藥應(yīng)用峰會，來自北京卡替醫(yī)療公司首席腫瘤機(jī)制科學(xué)家趙潔教授在題為《TIL療法的前世今生》的報(bào)告中分享有關(guān)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞—TIL療法的技術(shù)在實(shí)體瘤中的應(yīng)用，引起業(yè)內(nèi)的廣泛關(guān)注。

相比血液腫瘤，針對實(shí)體瘤的免疫細(xì)胞治療面臨幾大難題：

第一， 異質(zhì)性難題：實(shí)體瘤的基因突變很多，且常呈現(xiàn)高度異質(zhì)性，僅針對單個(gè)靶點(diǎn)的療法（如CAR－T／TCR－T），容易產(chǎn)生靶標(biāo)逃逸而導(dǎo)致耐藥

第二， 微環(huán)境抑制難題：腫瘤微環(huán)境中存在很多抑制T細(xì)胞功能的因素，如在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的PD－L1蛋白。

第三， T細(xì)胞數(shù)量不足的難題：晚期癌癥往往有千億個(gè)癌細(xì)胞，而體內(nèi)能夠特異識別腫瘤的T細(xì)胞數(shù)量很少，如何能讓這極其有限的細(xì)胞擴(kuò)增到足以和晚期腫瘤相匹敵？

第四， 細(xì)胞制備的成本難題：治療實(shí)體瘤一般需要比治療血液腫瘤所需的細(xì)胞量大幾個(gè)數(shù)量級，但這樣將難以避免細(xì)胞制備的高昂成本；

第五， 細(xì)胞制備的周期難題：晚期癌癥患者很難等待漫長的細(xì)胞制備周期，而實(shí)體瘤的治療不可避免的要經(jīng)過獲取識別個(gè)體化、異質(zhì)性腫瘤的T細(xì)胞，以及將這些T細(xì)胞大量擴(kuò)增這兩個(gè)步驟，而傳統(tǒng)技術(shù)每一個(gè)步驟都需要花費(fèi)不短的時(shí)間周期。

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TIL療法已成為了治療實(shí)體瘤的新希望所在

TIL（Tumor Infiltrating Lymphocytes，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞）是一種從腫瘤組織中分離出的浸潤淋巴細(xì)胞。這些淋巴細(xì)胞中有部分是針對腫瘤特異性突變抗原的T細(xì)胞，是深入到敵軍內(nèi)部打擊能力最強(qiáng)的免疫細(xì)胞，被認(rèn)為是一種機(jī)體對腫瘤細(xì)胞特異性免疫反應(yīng)。因此，TIL療法是解決上述五大難題中第一個(gè)難題——異質(zhì)性難題的捷徑。但是由于一些原因（比如腫瘤微環(huán)境和PD－1），他們的功能受到了抑制，不能在腫瘤組織中有效的殺傷腫瘤細(xì)胞。并且，TIL的獲取不易，需要通過手術(shù)摘取腫瘤組織來分離這些淋巴細(xì)胞。即便獲得了TIL，其數(shù)量有限，在體外擴(kuò)增更是一大技術(shù)難題。但是，科學(xué)家通過一些體外培養(yǎng)方法，在工藝上實(shí)現(xiàn)了體外大幅擴(kuò)增TIL細(xì)胞，并將制備周期縮短到一個(gè)月以內(nèi)－－－－盡管對于晚期癌癥患者仍然較長，但已經(jīng)是突破性的進(jìn)展了。把這些擴(kuò)增后的幾百億個(gè)TIL細(xì)胞回輸給患者，就能達(dá)到抗腫瘤的作用。

美國Iovance公司開發(fā)的兩個(gè)TIL產(chǎn)品LN－144、LN－145在治療黑色素瘤和宮頸癌方面取得了不俗的成績。LN－145用于治療在接受化療后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性或持久性宮頸癌患者，獲得了44％的應(yīng)答率，而之前報(bào)道的晚期宮頸癌化療或免疫治療二線治療的應(yīng)答率僅在4％－14％之間。2019年5月，F(xiàn)DA授予該TIL療法LN－145突破性療法認(rèn)定（BTD）。因此，TIL療法也成為了治療實(shí)體瘤的新希望所在。

除了美國的Iovance公司，以色列舍巴醫(yī)療中心（Sheba Medical Center）是全球唯一一家FDA批準(zhǔn)的，為頑固性卵巢癌患者提供TIL臨床實(shí)驗(yàn)的醫(yī)院。其下屬的Ella Lemelbaum Institute免疫腫瘤學(xué)研究中心于2019年宣布將開展一項(xiàng)利用TIL自體免疫療法治療晚期或轉(zhuǎn)移性卵巢癌的突破性臨床實(shí)驗(yàn)。該實(shí)驗(yàn)將由Sheba醫(yī)院免疫腫瘤學(xué)研究中心主任Jacob Schachter教授，以及他帶領(lǐng)的經(jīng)驗(yàn)豐富的腫瘤學(xué)專家團(tuán)隊(duì)主持。

此外，在國內(nèi)也有一些企業(yè)正在開展TIL領(lǐng)域的產(chǎn)品研發(fā)。2018年10月，西比曼與美國NCI簽訂了專利許可協(xié)議，成為首家獲得NCI授權(quán)的中國企業(yè)。西比曼將利用NCI獲得的非獨(dú)家、可再次授權(quán)的全球性許可，用于下一代新抗原反應(yīng)性腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）療法的研發(fā)、生產(chǎn)以及商業(yè)化，用以治療多種癌癥。

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超級TIL／cTLT技術(shù)已進(jìn)入臨床研究

北京卡替醫(yī)療擁有專利技術(shù)增強(qiáng)型TIL（Enhanced TIL）療法與超級TIL（Super TIL）療法以及第四代產(chǎn)品“循環(huán)系統(tǒng)來源的超級TIL（ScTIL）”。其第四代產(chǎn)品ScTIL突破了依賴手術(shù)獲取TIL的方式，直接通過外周血富集腫瘤識別性T細(xì)胞，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步進(jìn)行基因修飾，使其能更好的克服腫瘤微環(huán)境抑制并實(shí)現(xiàn)在體內(nèi)的擴(kuò)增。該技術(shù)不僅克服了TIL療法的天然局限，并理論上同時(shí)解決了上述五大難題。第四代產(chǎn)品的前期探索性臨床試驗(yàn)顯示，僅僅用傳統(tǒng)TIL療法劑量萬分之一的超低劑量，也能取得極佳的疾病控制率（DCR）和超過傳統(tǒng)療法的客觀緩解率（ORR）。目前，北京卡替醫(yī)療正在與北京協(xié)和醫(yī)院等多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展ScTIL針對實(shí)體瘤的研究者發(fā)起的臨床研究。

有效提高TIL的數(shù)量和質(zhì)量可以為改善患者預(yù)后提供一種全新的治療策略。但在TIL療法的發(fā)展歷程中，質(zhì)疑和爭議始終伴隨左右。除了居高不下的成本，研究者仍面臨著技術(shù)、安全性甚至規(guī)章制度等方面的障礙，需要更多的、進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)室和臨床研究來切實(shí)優(yōu)化TIL這一免疫治療策略。

除了以上提到的公司外，還有許多公司的各具策略TIL療法正在研發(fā)中，期待TIL這一新技術(shù)在行業(yè)不斷發(fā)展并應(yīng)用于臨床。希望這一無限可能的療法，不斷進(jìn)化，造福更多患者。

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關(guān)于卡替醫(yī)療

卡替（Chineo）醫(yī)療是中國TIL／新抗原等創(chuàng)新免疫細(xì)胞治療的代表性企業(yè)。公司研發(fā)的“超級TIL”腫瘤免疫細(xì)胞治療技術(shù)在理論上突破了傳統(tǒng)CAR－T／TCR－T／TIL療法的諸多局限，在安全性、療效、適用人群、制備周期和成本等諸多方面擁有優(yōu)勢，在概念驗(yàn)證的臨床試驗(yàn)獲得了積極的成果。該技術(shù)先后參與了科技部國家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目，北京市“顛覆性創(chuàng)新”等項(xiàng)目。

作者：動脈網(wǎng)