GCS抑制劑：多囊腎、法布里病“一石二鳥”，預(yù)計(jì)年底進(jìn)入臨床試驗(yàn)

為什么是多囊腎和法布里�。恳�?yàn)檫@兩種病都有嚴(yán)重未滿足的臨床需求。

多囊腎是一種遺傳病，主要病征表現(xiàn)為兩側(cè)腎臟長(zhǎng)出很多囊泡，導(dǎo)致腎臟慢慢腫大，最后導(dǎo)致腎功能完全喪失�；颊咭话阍�30歲至40歲開始表現(xiàn)病癥，到50歲左右病癥加速惡化，50％的病人在60歲左右腎功能衰竭。據(jù)NIH（美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生院）和其他多個(gè)研究機(jī)構(gòu)的估算，多囊腎發(fā)病率約為五百到一千分之一，是一個(gè)相當(dāng)高發(fā)的“罕見病”。

這種疾病患者的治療選擇非常有限，往往等到病人出現(xiàn)腎功能衰竭時(shí)才進(jìn)行血液透析或腎移植。目前，全世界只有一個(gè)藥獲批治療顯性表達(dá)型多囊腎（ADPKD）——Otsuka Pharmaceutical的小分子藥物tolvaptan，但是該藥的療效不盡理想，且有肝毒性和許多副作用，極大限制了其臨床應(yīng)用。

2014－2018年，tolvaptan先后在日本、歐洲和美國(guó)獲批治療多囊腎，盡管該藥存在肝毒性等問題，但它在2019年針對(duì)ADPKD市場(chǎng)的全球銷售量已達(dá)8億美元，2020年預(yù)期銷售10億美元，這從一個(gè)側(cè)面反映出了ADPKD龐大的市場(chǎng)空間。

沈宇喬博士和Michael Babcock博士在BioMarin工作時(shí)，便負(fù)責(zé)小分子葡萄糖基神經(jīng)酰胺合酶（GCS）抑制劑項(xiàng)目，成立獨(dú)立的AceLink公司后，該公司已從BioMarin獲得了GCS抑制劑項(xiàng)目的專利授權(quán)，獲得了全球范圍內(nèi)的獨(dú)家（可再轉(zhuǎn)讓）專有權(quán)和全球?qū)＠�保護(hù)權(quán)。

GCS抑制劑已經(jīng)在多個(gè)臨床試驗(yàn)中證明了在人體內(nèi)的安全性，并已有小分子GCS抑制劑獲批治療1型戈謝病。AceLink吸取現(xiàn)有GCS抑制劑臨床開發(fā)的成功經(jīng)驗(yàn)，開發(fā)針對(duì)多囊腎的小分子GCS抑制劑，并且在多個(gè)多囊腎小鼠模型里，GCS 抑制劑顯示出明顯的治療效果：減少腎臟大小和囊腫體積，維護(hù)腎臟功能。

對(duì)于背后的治療原理，沈宇喬博士解釋道：“GCS抑制劑能夠抑制多種糖脂（glycolipid）的生成，減少腎上皮細(xì)胞生長(zhǎng)并降低腎臟炎癥，糖脂的過量合成是刺激腎上皮細(xì)胞生長(zhǎng)并引發(fā)腎臟炎癥的根本原因，這會(huì)進(jìn)一步加劇多囊腎病癥的惡化。”

目前，AceLink選擇了一種非腦血屏障穿透類GCS抑制劑（AL01211管線）用來治療多囊腎，患者只需要一天一次的口服用藥，即可減緩和逆轉(zhuǎn)腎臟功能的衰退。AceLink預(yù)計(jì)在2020年底前后開始AL01211的臨床試驗(yàn)。

除了多囊腎， GCS抑制劑可用于治療法布里病，公司在AL01211管線的所有一期臨床數(shù)據(jù)和臨床前數(shù)據(jù)都可以在兩個(gè)適應(yīng)癥中共享，進(jìn)一步增加AL01211項(xiàng)目的成功可能性。

法布里病是由X染色體連鎖的GLA基因突變引起的溶酶體貯積病（Gb3貯積），會(huì)造成全身性的器官病變。

目前，法布里病的標(biāo)準(zhǔn)療法是酶替代療法。盡管酶替代療法對(duì)控制法布里病的進(jìn)展有不錯(cuò)的效果，但由于大分子（酶）的組織穿透性較差，對(duì)體內(nèi)有些器官的治療效果不佳，例如對(duì)腎臟病變的治療效果有限。同時(shí)，酶替代療法價(jià)格昂貴，每個(gè)病人的年治療費(fèi)用高達(dá)30萬美元，還需靜脈注射極其不方便。

小分子GCS抑制劑可能給這個(gè)病癥帶來新的更有效更方便也更經(jīng)濟(jì)的口服藥物。引發(fā)法布里病的Gb3就是一種糖脂，其合成有賴于GCS酶的活性，GCS抑制劑可直接抑制Gb3的合成，減少它在病人細(xì)胞內(nèi)的貯積。

2017年全球法布里病治療市場(chǎng)價(jià)值為15．7億美元，其中酶替代療法占比市場(chǎng)份額85％以上，AceLink小分子GCS抑制劑就法布里病的臨床管線開發(fā)有助于為相應(yīng)患者帶來新的治療機(jī)會(huì)，填補(bǔ)臨床未滿足的需求。

目前，AceLink已在2019年7月完成了數(shù)千萬元的種子輪融資，由維亞生物、凱泰資本、盛山資本以及華安生物共同出資。公司近期也已啟動(dòng)新一輪pre－A輪融資，用于推進(jìn)AL01211的一期臨床試驗(yàn)，并引進(jìn)新的遺傳病藥物研發(fā)項(xiàng)目。