三、李蘭娟院士：新冠肺炎重癥患者細胞因子風暴及救治的經(jīng)驗

新冠肺炎重癥患者，尤其是危重癥患者的病死率非常重要�，F(xiàn)在全球報道已經(jīng)有45000多人死亡，這是一個嚴峻的問題。為了解決這個問題，剛才鐘院士已經(jīng)講了，我們1月18日一起到武漢以后，又在2月1日帶領團隊去武漢治療危重癥患者。團隊剛剛31日回來，現(xiàn)在還在隔離之中。

通過這兩個月的臨床觀測，我們發(fā)現(xiàn)新冠患者變?yōu)橹夭』颊哂幸粋�時間窗口。一般一周之后病人病情會突然加重，出現(xiàn)呼吸困難、呼吸頻率加快（大于每分鐘30次）、氧飽和度下降，氧合指數(shù)下降。嚴重者可快速進展為危重型，最后導致病人死亡。為什么一星期之后，7－14天這個時間段出現(xiàn)了突然的變化？細胞因子風暴是一個非常重要的、關鍵的發(fā)病機制。因為細胞因子風暴導致多器官功能衰減。

回顧一下當年的SARS、H5N1、MERS－CoV、H7N9的重癥患者，也有很多的報告。SARS患者的IL－2、IL－10、IL－12、TNFα和IL－6都是顯著地增高。H5N1也有大量的細胞因子顯著增加。H7N9的時候也存在著細胞因子風暴。所以新冠病毒到底是否存在細胞因子風暴？這方面我們做了一些研究，在一些重癥患者和危重癥的患者進行了檢測，結果也發(fā)現(xiàn)大量細胞因子都是增高的。

我們發(fā)現(xiàn)病人早中期的時候，細胞因子風暴就已經(jīng)明顯增高，發(fā)病一周之后，第二周細胞因子顯著增高。這段時間如果能夠把細胞因子風暴抑制掉，病人也許不會發(fā)展成為危重癥。

圖片來自會議視頻直播截圖

這是我們認為細胞因子風暴總體的發(fā)病過程。新冠病毒和人體的ACE2受體結合以后，侵入到人體，會使我們的T細胞過度活化，產(chǎn)生IL－6、GM－CSF等大量的細胞因子。它也可以與單核細胞之間形成正反饋機制，進一步產(chǎn)生大量IL－6及其他細胞因子，進而形成細胞因子風暴。

細胞因子風暴形成以后，本身是為了與病毒作斗爭，但由于過度的大量炎癥反應。它可以損傷正常的肺組織，破壞肺換氣功能，導致低氧血癥和ARDS呼吸窘迫綜合癥。也可以通過全身的炎癥反應來導致多器官功能衰竭。所以，細胞因子風暴的產(chǎn)生以及背后，是我們重癥患者、危重癥最重要的發(fā)病機制之一。

細胞因子風暴大家都有不少的研究，2005年就有專家提出了實施針對細胞因子風暴的治療策略。包括針對IL－1、IL－6、IL－8的重組受體激動劑、拮抗劑、二聚體等；抗TNFα單抗或可溶性受體激動劑以及抗TNFα合成藥物。不過，當時還沒有臨床研究的結果。

這次新冠病毒來臨以后，我們采取了許多新的方法。剛才鐘院士已經(jīng)介紹過的托珠單抗作為免疫治療的一方面，能夠不斷地有效阻斷IL－6誘發(fā)的細胞因子風暴�，F(xiàn)在，托珠單抗的治療，多中心的臨床研究還正在進行當中。

第二，免疫治療－C5a單抗也是其中一種。大家知道，C5a是介導高致病性病毒感染導致的肺部損傷的細胞因子之類的物質。我們提供它的單抗來抵御它，也許能夠阻斷細胞因子風暴。C5a根據(jù)治療的靶向來研發(fā)，C5a的單抗目前也正在開展多中心的臨床研究，還沒有完全出來。

以往細胞因子風暴常見的抑制手段還是要酌情使用一些激素，能夠起到一定的抑制作用。大家也有豐富的經(jīng)驗，激素不能過量、過長時間的應用。尤其是，激素也會阻止抑制免疫作用，延緩新冠病毒的清除。

中藥有一個血必凈，包含有多種中藥的成分。我們也可以通過紅花、赤芍、川芎、丹參和當歸等來抑制全身炎癥反應的綜合癥。這一療法也進入了第七版診療指南。

所有的藥物都有一定作用，但是都不能徹底清除細胞因子。我們過去曾經(jīng)有個人工肝的血液凈化系統(tǒng)，早在1986年就研究了。人工肝在肝功能衰減的時候能夠有效地清除膽紅素和內毒素等有毒物質，也能夠清除細胞因子。它在肝功能衰減的時候可以起到非常好的效果，大大提高治愈好轉率。這個技術在全國31個省市幾百家醫(yī)院已經(jīng)推廣，叫做肝功能衰減清除炎癥介質。

圖片來自會議視頻直播截圖

圖片來自會議視頻直播截圖

這是人工肝的基本原理和人工肝機器。人工肝把血細胞和血漿分離以后，血漿可以通過活性炭吸附，再通過濾過機。通過這樣一套系統(tǒng)來清除患者血液當中的各種炎癥介質，起到一個立竿見影的效果。

對于細胞因子風暴來講，人工肝治療新冠病毒十分有效。我們曾經(jīng)在H7N9細胞因子風暴應用人工肝，也是非常有效的。

這一次我們在武漢和浙江的新冠肺炎重癥、危重癥細胞因子患者當中進行了應用，人工肝能夠快速地清除炎癥介質。病人甚至治療到一半的時候，呼吸困難就會改善，休克治療過程中升壓藥就可以減量，自覺乏力等明顯好轉。治療當中，炎癥的介質能夠明顯地下降，包括IL－6均值等會下降90％左右。

幾次人工肝治療后，肺部影像炎癥明顯得到改善。尤其我們在武漢人民醫(yī)院治療當中發(fā)現(xiàn)，早中期應用人工肝，存活率達到100％，能夠抑制細胞因子風暴以后把病人救過來。

圖片來自會議視頻直播截圖

這個56歲的男性是一個新冠肺炎重型患者。他的細胞因子很高，IL－6達到155．5pg／ml，是正常的15倍。發(fā)病第9天就持續(xù)高熱不退，胸悶氣促，呼吸每分鐘30次，氧飽和度小于93％，IL－6增長了15倍。我們給他進行了3次人工肝治療。病人的氧合情況明顯改善，IL－6及CRP明顯地降下來，肺部的炎癥也得到了改善。住院24天以后就完全好轉出院。他本身是個醫(yī)務人員，也避免了發(fā)生更嚴重的不良后果。

圖片來自會議視頻直播截圖

這是一個59歲的危重型病人，起病第7天病情出現(xiàn)斷崖式進展，突然一下子呼吸頻率高達每分鐘42次，心率突然變慢，每分鐘只有35次。在無創(chuàng)呼吸機給100％的純氧吸入的條件下，氧飽和度下降至40％。血壓測不出，IL－6大于正常的3倍。

在這種緊急的情況下，一方面，我們用呼吸機給它輔助呼吸；另一方面，幾次人工肝治療以后，他的休克慢慢就得到了糾正。他的細胞因子在下降，血壓穩(wěn)定了，氧飽和度也上去了。

這個病人經(jīng)過第二次人工肝以后，氧飽和度回升到56，5天以后拔除氣管。3次人工肝治療后，病人的病情基本上都得到了穩(wěn)定，肺部炎癥也有改善。病人現(xiàn)在還在住院，他知道這是非常危險的情況下把他拉回來。

圖片來自會議視頻直播截圖

這是一個56歲的女性，也是一個非常重的危重型病人。早期沒有做人工肝，我們判定她已經(jīng)進入了中晚期，已經(jīng)超過了15天。第16天實施人工肝治療，包括呼吸困難等病情還是有改善。但是由于人工肝介入的時間晚了一點，所以出現(xiàn)鮑曼不動桿菌急性敗血癥感染，突然呼吸困難、昏迷、瞳孔散大，對光反應已經(jīng)測不出來。

這么重的情況下，我們立即給她進行幾次人工肝治療，又給她維持腸道微生態(tài)的調節(jié)，以及干細胞治療。這個病人經(jīng)過三次人工肝的治療，10天以后神志慢慢清醒，逐漸停用呼吸機。病人現(xiàn)在還在住院。這次我們回來的時候還在手機里跟我們掉眼淚，很感動，她有了第二次生命。

圖片來自會議視頻直播截圖

前面都是一些案例，人工肝血液凈化在細胞因子風暴早期的時候應用是非常有效的。主要適應癥在于細胞因子濃度大于正常上限5倍，或者每天上升1倍以上，胸部X線每天進展10％以上的病人，我們認為就應該用血液凈化人工肝的治療。它可以將病人向危重癥發(fā)展的幾率降低16％。

現(xiàn)在我們出臺了一個國家的專家共識，也寫入了國家的診療方案。

總體來講，我們覺得細胞因子風暴是新冠肺炎重癥化的一個關鍵因素。單克隆抗體、C5a抗體等方法在開展臨床研究，以及干細胞等臨床研究，也是快速有效的方法。

人工肝血液凈化可以清除炎癥介質，阻斷細胞因子風暴，阻遏重癥患者向危重癥進展，顯著地提高重癥、危重癥救治的成功率。